Transitions in chromatin conformation shaped by fatty acids and the circadian clock underlie hepatic transcriptional reorganization in obese mice
Por:
Pacheco-Bernal I., Becerril-Pérez F., Bustamante-Zepeda M., González-Suárez M., Olmedo-Suárez M.A., Hernández-Barrientos L.R., Alarcón-del-Carmen A., Escalante-Covarrubias Q., Mendoza-Viveros L., Hernández-Lemus E., León-Del-Río A., De La Rosa-Velázquez I.A., Orozco-Solis R., Aguilar-Arnal L.
Publicada:
1 ene 2024
Resumen:
The circadian clock system coordinates metabolic, physiological, and behavioral functions across a 24-h cycle, crucial for adapting to environmental changes. Disruptions in circadian rhythms contribute to major metabolic pathologies like obesity and Type 2 diabetes. Understanding the regulatory mechanisms governing circadian control is vital for identifying therapeutic targets. It is well characterized that chromatin remodeling and 3D structure at genome regulatory elements contributes to circadian transcriptional cycles; yet the impact of rhythmic chromatin topology in metabolic disease is largely unexplored. In this study, we explore how the spatial configuration of the genome adapts to diet, rewiring circadian transcription and contributing to dysfunctional metabolism. We describe daily fluctuations in chromatin contacts between distal regulatory elements of metabolic control genes in livers from lean and obese mice and identify specific lipid-responsive regions recruiting the clock molecular machinery. Interestingly, under high-fat feeding, a distinct interactome for the clock-controlled gene Dbp strategically promotes the expression of distal metabolic genes including Fgf21. Alongside, new chromatin loops between regulatory elements from genes involved in lipid metabolism control contribute to their transcriptional activation. These enhancers are responsive to lipids through CEBPß, counteracting the circadian repressor REVERBa. Our findings highlight the intricate coupling of circadian gene expression to a dynamic nuclear environment under high-fat feeding, supporting a temporally regulated program of gene expression and transcriptional adaptation to diet. © The Author(s) 2024.
Filiaciones:
Pacheco-Bernal I.:
Departamento de Biología Celular y Fisiología, Instituto de Investigaciones Biomédicas, Universidad Nacional Autónoma de México, Mexico City, 04510, Mexico
Becerril-Pérez F.:
Departamento de Biología Celular y Fisiología, Instituto de Investigaciones Biomédicas, Universidad Nacional Autónoma de México, Mexico City, 04510, Mexico
Bustamante-Zepeda M.:
Departamento de Biología Celular y Fisiología, Instituto de Investigaciones Biomédicas, Universidad Nacional Autónoma de México, Mexico City, 04510, Mexico
González-Suárez M.:
Departamento de Biología Celular y Fisiología, Instituto de Investigaciones Biomédicas, Universidad Nacional Autónoma de México, Mexico City, 04510, Mexico
Olmedo-Suárez M.A.:
Departamento de Biología Celular y Fisiología, Instituto de Investigaciones Biomédicas, Universidad Nacional Autónoma de México, Mexico City, 04510, Mexico
Hernández-Barrientos L.R.:
Departamento de Biología Celular y Fisiología, Instituto de Investigaciones Biomédicas, Universidad Nacional Autónoma de México, Mexico City, 04510, Mexico
Alarcón-del-Carmen A.:
Departamento de Biología Celular y Fisiología, Instituto de Investigaciones Biomédicas, Universidad Nacional Autónoma de México, Mexico City, 04510, Mexico
Escalante-Covarrubias Q.:
Departamento de Biología Celular y Fisiología, Instituto de Investigaciones Biomédicas, Universidad Nacional Autónoma de México, Mexico City, 04510, Mexico
Mendoza-Viveros L.:
Departamento de Biología Celular y Fisiología, Instituto de Investigaciones Biomédicas, Universidad Nacional Autónoma de México, Mexico City, 04510, Mexico
Laboratorio de Cronobiología, Metabolismo y Envejecimiento, Instituto Nacional de Medicina Genómica (INMEGEN), Mexico City, Mexico
Centro de Investigacíon sobre el Envejecimiento, Centro de Investigación y de Estudios Avanzados (CIE-CINVESTAV), Mexico City, Mexico
Instituto Potosino de Investigación Científica y Tecnológica, San Luis Potosí, Mexico
Hernández-Lemus E.:
Department of Computational Genomics, Centro de Ciencias de La Complejidad (C3), Instituto Nacional de Medicina Genómica (INMEGEN), Universidad Nacional Autónoma de México, Mexico City, Mexico
León-Del-Río A.:
Departamento de Medicina Genómica y Toxicología Ambiental, Programa Institucional de Cáncer de Mama, Instituto de Investigaciones Biomédicas, Universidad Nacional Autónoma de México, Mexico City, 04510, Mexico
De La Rosa-Velázquez I.A.:
Genomics Laboratory, Red de Apoyo a la Investigación-CIC, Universidad Nacional Autónoma de México, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, Mexico City, 14080, Mexico
Next Generation Sequencing Core Facility, Helmholtz Zentrum Muenchen, Ingolstaedter Landstr 1, Neuherberg, 85754, Germany
Orozco-Solis R.:
Laboratorio de Cronobiología, Metabolismo y Envejecimiento, Instituto Nacional de Medicina Genómica (INMEGEN), Mexico City, Mexico
Centro de Investigacíon sobre el Envejecimiento, Centro de Investigación y de Estudios Avanzados (CIE-CINVESTAV), Mexico City, Mexico
Aguilar-Arnal L.:
Departamento de Biología Celular y Fisiología, Instituto de Investigaciones Biomédicas, Universidad Nacional Autónoma de México, Mexico City, 04510, Mexico
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