A mouse model of pseudohypoaldosteronism type II reveals a novel mechanism of renal tubular acidosis
Por:
López-Cayuqueo K.I., Chavez-Canales M., Pillot A., Houillier P., Jayat M., Baraka-Vidot J., Trepiccione F., Baudrie V., Büsst C., Soukaseum C., Kumai Y., Jeunemaître X., Hadchouel J., Eladari D., Chambrey R.
Publicada:
1 ene 2018
Categoría:
Nephrology
Resumen:
Pseudohypoaldosteronism type II (PHAII) is a genetic disease characterized by association of hyperkalemia, hyperchloremic metabolic acidosis, hypertension, low renin, and high sensitivity to thiazide diuretics. It is caused by mutations in the WNK1, WNK4, KLHL3 or CUL3 gene. There is strong evidence that excessive sodium chloride reabsorption by the sodium chloride cotransporter NCC in the distal convoluted tubule is involved. WNK4 is expressed not only in distal convoluted tubule cells but also in ß-intercalated cells of the cortical collecting duct. These latter cells exchange intracellular bicarbonate for external chloride through pendrin, and therefore, account for renal base excretion. However, these cells can also mediate thiazide-sensitive sodium chloride absorption when the pendrin-dependent apical chloride influx is coupled to apical sodium influx by the sodium-driven chloride/bicarbonate exchanger. Here we determine whether this system is involved in the pathogenesis of PHAII. Renal pendrin activity was markedly increased in a mouse model carrying a WNK4 missense mutation (Q562E) previously identified in patients with PHAII. The upregulation of pendrin led to an increase in thiazide-sensitive sodium chloride absorption by the cortical collecting duct, and it caused metabolic acidosis. The function of apical potassium channels was altered in this model, and hyperkalemia was fully corrected by pendrin genetic ablation. Thus, we demonstrate an important contribution of pendrin in renal regulation of sodium chloride, potassium and acid-base homeostasis and in the pathophysiology of PHAII. Furthermore, we identify renal distal bicarbonate secretion as a novel mechanism of renal tubular acidosis. © 2018 International Society of Nephrology
Filiaciones:
López-Cayuqueo K.I.:
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité Mixte de Recherche 970, Paris, France
Centro de Estudios Científicos, Valdivia, Chile
Chavez-Canales M.:
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité Mixte de Recherche 970, Paris, France
Pillot A.:
Centre National de la Recherche Scientifique Equipe de Recherche Labelisée 8228, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité Mixte de Recherche_S1138, Centre de Recherche des Cordeliers, Paris, France
Houillier P.:
Centre National de la Recherche Scientifique Equipe de Recherche Labelisée 8228, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité Mixte de Recherche_S1138, Centre de Recherche des Cordeliers, Paris, France
Genetics, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris, France
Jayat M.:
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité Mixte de Recherche 970, Paris, France
Baraka-Vidot J.:
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité Mixte de Recherche 1188, CYROI, Sainte Clotilde, La Réunion, France
Trepiccione F.:
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité Mixte de Recherche 970, Paris, France
Department of Cardio-Thoracic and Respiratory Science, Second University of Naples, Naples, Italy
Baudrie V.:
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité Mixte de Recherche 970, Paris, France
Genetics, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris, France
Büsst C.:
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité Mixte de Recherche 970, Paris, France
VicHealth, Melbourne, Australia
Soukaseum C.:
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité Mixte de Recherche 970, Paris, France
Kumai Y.:
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité Mixte de Recherche 970, Paris, France
Jeunemaître X.:
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité Mixte de Recherche 970, Paris, France
Genetics, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris, France
Hadchouel J.:
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité Mixte de Recherche 970, Paris, France
Eladari D.:
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité Mixte de Recherche 970, Paris, France
Service d'Explorations Fonctionnelles Rénales, Hôpital Felix Guyon, CHU de la Réunion, Saint Denis, La Réunion, France
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité Mixte de Recherche 1188, CYROI, Sainte Clotilde, La Réunion, France
Service d'Explorations Fonctionnelles Rénales, Hôpital Felix Guyon, CHU de la Réunion, Allée des Topazes, CS 11021 - Saint Denis F-97400, La Réunion, France
Chambrey R.:
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité Mixte de Recherche 970, Paris, France
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité Mixte de Recherche 1188, CYROI, Sainte Clotilde, La Réunion, France
Centre National de la Recherche Scientifique, Délégation Paris Michel-Ange, Paris, France
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