Use of STAT6 phosphorylation inhibitor and trimethylglycine as new adjuvant therapies for 5-fluorouracil in colitis-associated tumorigenesis
Por:
Mendoza-Rodríguez M.G., Sánchez-Barrera C.Á., Callejas B.E., García-Castillo V., Beristain-Terrazas D.L., Delgado-Buenrostro N.L., Chirino Y.I., León-Cabrera S.A., Rodríguez-Sosa M., Gutierrez-Cirlos E.B., Pérez-Plasencia C., Vaca-Paniagua F., Meraz-Ríos M.A., Terrazas L.I.
Publicada:
1 ene 2020
Resumen:
Colorectal cancer (CRC) is one of the most widespread and deadly types of neoplasia around the world, where the inflammatory microenvironment has critical importance in the process of tumor growth, metastasis, and drug resistance. Despite its limited effectiveness, 5-fluorouracil (5-FU) is the main drug utilized for CRC treatment. The combination of 5-FU with other agents modestly increases its effectiveness in patients. Here, we evaluated the anti-inflammatory Trimethylglycine and the Signal transducer and activator of transcription (STAT6) inhibitor AS1517499, as possible adjuvants to 5-FU in already established cancers, using a model of colitis-associated colon cancer (CAC). We found that these adjuvant therapies induced a remarkable reduction of tumor growth when administrated together with 5-FU, correlating with a reduction in STAT6-phosphorylation. This reduction upgraded the effect of 5-FU by increasing both levels of apoptosis and markers of cell adhesion such as E-cadherin, whereas decreased epithelial–mesenchymal transition markers were associated with aggressive phenotypes and drug resistance, such as ß-catenin nuclear translocation and Zinc finger protein SNAI1 (SNAI1). Additionally, Il-10, Tgf-ß, and Il-17a, critical pro-tumorigenic cytokines, were downmodulated in the colon by these adjuvant therapies. In vitro assays on human colon cancer cells showed that Trimethylglycine also reduced STAT6-phosphorylation. Our study is relatively unique in focusing on the effects of the combined administration of AS1517499 and Trimethylglycine together with 5-FU on already established CAC which synergizes to markedly reduce the colon tumor load. Together, these data point to STAT6 as a valuable target for adjuvant therapy in colon cancer. © 2020 by the authors. Licensee MDPI, Basel, Switzerland.
Filiaciones:
Mendoza-Rodríguez M.G.:
Unidad de Biomedicina, Facultad de Estudios Superiores Iztacala, Universidad Nacional Autónoma de México, Avenida de los Barrios 1, Los Reyes Iztacala, Tlalnepantla, 54090, Mexico
Univ Nacl Autonoma Mexico, Fac Estudios Super Iztacala, Unidad Biomed, Ave Barrios 1, Los Reyes Iztacala 54090, Tlalnepantla, Mexico
Sánchez-Barrera C.Á.:
Unidad de Biomedicina, Facultad de Estudios Superiores Iztacala, Universidad Nacional Autónoma de México, Avenida de los Barrios 1, Los Reyes Iztacala, Tlalnepantla, 54090, Mexico
Callejas B.E.:
Unidad de Biomedicina, Facultad de Estudios Superiores Iztacala, Universidad Nacional Autónoma de México, Avenida de los Barrios 1, Los Reyes Iztacala, Tlalnepantla, 54090, Mexico
Univ Nacl Autonoma Mexico, Fac Estudios Super Iztacala, Unidad Biomed, Ave Barrios 1, Los Reyes Iztacala 54090, Tlalnepantla, Mexico
García-Castillo V.:
Unidad de Biomedicina, Facultad de Estudios Superiores Iztacala, Universidad Nacional Autónoma de México, Avenida de los Barrios 1, Los Reyes Iztacala, Tlalnepantla, 54090, Mexico
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Beristain-Terrazas D.L.:
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Delgado-Buenrostro N.L.:
Unidad de Biomedicina, Facultad de Estudios Superiores Iztacala, Universidad Nacional Autónoma de México, Avenida de los Barrios 1, Los Reyes Iztacala, Tlalnepantla, 54090, Mexico
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Chirino Y.I.:
Unidad de Biomedicina, Facultad de Estudios Superiores Iztacala, Universidad Nacional Autónoma de México, Avenida de los Barrios 1, Los Reyes Iztacala, Tlalnepantla, 54090, Mexico
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León-Cabrera S.A.:
Unidad de Biomedicina, Facultad de Estudios Superiores Iztacala, Universidad Nacional Autónoma de México, Avenida de los Barrios 1, Los Reyes Iztacala, Tlalnepantla, 54090, Mexico
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Rodríguez-Sosa M.:
Unidad de Biomedicina, Facultad de Estudios Superiores Iztacala, Universidad Nacional Autónoma de México, Avenida de los Barrios 1, Los Reyes Iztacala, Tlalnepantla, 54090, Mexico
Univ Nacl Autonoma Mexico, Fac Estudios Super Iztacala, Unidad Biomed, Ave Barrios 1, Los Reyes Iztacala 54090, Tlalnepantla, Mexico
Gutierrez-Cirlos E.B.:
Unidad de Biomedicina, Facultad de Estudios Superiores Iztacala, Universidad Nacional Autónoma de México, Avenida de los Barrios 1, Los Reyes Iztacala, Tlalnepantla, 54090, Mexico
Pérez-Plasencia C.:
Unidad de Biomedicina, Facultad de Estudios Superiores Iztacala, Universidad Nacional Autónoma de México, Avenida de los Barrios 1, Los Reyes Iztacala, Tlalnepantla, 54090, Mexico
Instituto Nacional de Cancerología, Subdirección de Investigación Básica, Av. San Fernando No. 22, Ciudad de México, 14080, Mexico
Univ Nacl Autonoma Mexico, Fac Estudios Super Iztacala, Unidad Biomed, Ave Barrios 1, Los Reyes Iztacala 54090, Tlalnepantla, Mexico
Inst Nacl Cancerol, Subdirecc Invest Basica, Ave San Fernando 22, Mexico City 14080, DF, Mexico
Vaca-Paniagua F.:
Unidad de Biomedicina, Facultad de Estudios Superiores Iztacala, Universidad Nacional Autónoma de México, Avenida de los Barrios 1, Los Reyes Iztacala, Tlalnepantla, 54090, Mexico
Instituto Nacional de Cancerología, Subdirección de Investigación Básica, Av. San Fernando No. 22, Ciudad de México, 14080, Mexico
Laboratorio Nacional en Salud, Facultad de Estudios Superiores Iztacala, Universidad Nacional Autónoma de Mexico, Avenida de los Barrios 1, Los Reyes Iztacala, Tlalnepantla, 54090, Mexico
Univ Nacl Autonoma Mexico, Fac Estudios Super Iztacala, Unidad Biomed, Ave Barrios 1, Los Reyes Iztacala 54090, Tlalnepantla, Mexico
Inst Nacl Cancerol, Subdirecc Invest Basica, Ave San Fernando 22, Mexico City 14080, DF, Mexico
Univ Nacl Autonoma Mexico, Fac Estudios Super Iztacala, Lab Nacl Salud, Ave Barrios 1, Los Reyes Iztacala 54090, Tlalnepantla, Mexico
Meraz-Ríos M.A.:
Centro de Investigación y de Estudios Avanzados del Instituto Politécnico Nacional, Avenida IPN 2508, San Pedro Zacatenco, Ciudad de México, 07360, Mexico
Terrazas L.I.:
Unidad de Biomedicina, Facultad de Estudios Superiores Iztacala, Universidad Nacional Autónoma de México, Avenida de los Barrios 1, Los Reyes Iztacala, Tlalnepantla, 54090, Mexico
Laboratorio Nacional en Salud, Facultad de Estudios Superiores Iztacala, Universidad Nacional Autónoma de Mexico, Avenida de los Barrios 1, Los Reyes Iztacala, Tlalnepantla, 54090, Mexico
Univ Nacl Autonoma Mexico, Fac Estudios Super Iztacala, Unidad Biomed, Ave Barrios 1, Los Reyes Iztacala 54090, Tlalnepantla, Mexico
Univ Nacl Autonoma Mexico, Fac Estudios Super Iztacala, Lab Nacl Salud, Ave Barrios 1, Los Reyes Iztacala 54090, Tlalnepantla, Mexico
Inst Politecn Nacl, Ctr Invest & Estudios Avanzados, Ave IPN 2508, Mexico City 07360, DF, Mexico
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